犬向けノミダニ駆除製品「フロントライン®」の効果と副作用

　フロントライン®の有効成分であるフィプロニルは、動物の神経にある塩素イオンチャンネルのガンマアミノ酪酸（GABA）受容体および2種類のグルタミン酸受容体（GluCl-DおよびGluCl-N）に結合する性質を有しています。GABAは神経に対する抑制作用を持っていますので、この働きがなくなることで中枢神経が過剰興奮となって最終的に死亡してしまいます。GABA受容体は人間を含む哺乳動物も持っていますが、フィプロニルは無脊椎動物の受容体に特異的に結合するのが最大の特徴です。

　フロントライン®に関しては海外でも日本国内でも死亡例を含めた重大な副作用事例が散発的に報告されています。しかし製品との因果関係があやふやだったり、偽ブランド品や使用法を遵守しないいわゆる「オフラベル」の使い方が原因になった可能性もあるため、本当に死の引き金になったのかどうかはよくわかっていません。一例を挙げると「用量を守らなかった」「産まれて間もない若齢の犬に使った」「使用期限の過ぎた古い商品を使った」などです。
　アメリカのEPA（環境保護局）ではペット向けのスポットオン（滴下式）製品に関し、使用基準さえ遵守すれば総じて安全であるとの見解を示しています。

• いつから使える？使用条件は10週齢以降および体重2kg以上とされています。
• 使用頻度は？ダニに対する効果が1ヶ月であることから毎月の使用が望ましいとされています。
• 使用期間は？ノミやダニは通年性で生息していますので1年中使用することが望ましいとされています。
• 料金は？動物病院、犬の体の大きさ（体重）、使用頻度によって合計費用は変動しますが、病院で処方される1ピペットの料金は900～1,000円程度です。なお要指示薬には指定されていませんが、基本的には獣医師による診察と処方が理想とされます。
• 付け方は？犬の肩甲骨間の被毛をかき分け、使い切りのピペットを皮膚に直接滴下して使います。【公式動画】フロントラインの使い方
• 使用量は？液剤1mL中に含まれるフィプロニルは100mgで、体重ごとに以下のような使用基準が設けられています。なお体重60kg以上の犬の場合は一番大きい4.02mL（XL）ともう1つ別のピペットを体重に合わせて滴下します。
  ✓5kg～10kg未満→0.67mL（S）
  ✓10～20kg未満→1.34mL（M）
  ✓20～40kg未満→2.68mL（L）
  ✓40～60kg未満→4.02mL（XL）
• 使用上の注意は？使用する際の注意点は「皮膚炎がある部位に使用しない」「ウサギには使用しない」「完全に乾くまで投与部位に触れない（4時間程度）」「滴下前後2日間はシャンプー・お風呂禁止」「人もペットも滴下部をなめない」「使用期限が過ぎたものを使わない」などです。誤って口に入った場合は嘔吐や食欲不振が引き起こされる危険性が示されています。

　「MSD Animal Health Innovation」の調査チームはフィプロニルを有効成分とする「フロントライン®」（月に1回を3ヶ月）の効果を検証しました。
　ダニの寄生が確認された54頭にフロントライン®を使用し、2→4→8→12週後のタイミングで体にいるダニの数をカウントしたところ、その駆除率がそれぞれ97.6%、93.8%、100%、100%だったといいます。またノミの生息が確認された世帯に暮らしている64頭の犬にフロントライン®を使用し、2→4→8→12週後のタイミングで体にいるノミの数をカウントしたところ、その駆除率が94.1%、93.0%、96.0%、97.3%だったとも。
　フロントライン®を使用したグループにおける調査前のノミアレルギー有病率は55.6%でしたが、投与期間中に症状は見られなかったといいます（:Rodich, 2014）。 　ダニ（クリイロコイタマダニ）50匹とノミ（ネコノミ）100匹が寄生した40頭の犬をランダムで2つのグループに分け、一方のグループにだけフロントライン®のスポットオンを滴下して6→12→18→24→48時間後における寄生虫の数をカウントしました。その結果、スポットオンを受けたグループでは滴下後18、24、48時間後における寄生数が未治療グループに比べて有意に減少したといいます。ノミに対する有効性は12～18時間で100%、ダニに対する有効性は24～48時間で100%と推計されました（:Slone, 2001）。 　「Virbac S.A.」の調査チームは犬たちを6頭ずつ2つのグループに分け、一方にだけフロントライン®のスポットオン（2～10kg未満には0.67mL／10～20kgには1.34mL）を滴下して効果を検証しました。滴下から0→7→14→21→28→35日後のタイミングで50匹のマダニに暴露し、48時間待った上で体表に残った生存数をカウントしたところ、治療しなかったグループと比較してそれぞれ98.8%→100%→100%→100%→86.3%→77.2%の駆除率が確認されたといいます（:Bonneau, 2010）。

• いつから使える？使用条件は8週齢以降で体重制限はありません（2kg以下でも可）。
• 使用頻度は？ダニに対する効果が1ヶ月であることから毎月の使用が望ましいとされています。
• 使用期間は？ノミやダニは通年性で生息していますので1年中使用することが望ましいとされています。
• 料金は？動物病院、犬の体の大きさ（体重）、使用頻度によって合計費用は変動しますが、病院で処方される1ピペットの料金は900円（XS）～1,200円（XL）程度です。なお動物医薬品のため、基本的には獣医師による処方箋がないと使用できません。
• 付け方は？犬の肩甲骨間の被毛をかき分け、使い切りのピペットを皮膚に直接滴下して使います。【公式動画】フロントラインの使い方
• 使用量は？液剤1mL中に含まれるフィプロニルは100mgとメトプレン90mgで、体重ごとに以下のような使用基準が設けられています。なお体重60kg以上の犬の場合は一番大きい4.02mL（XL）ともう1つ別のピペットを体重に合わせて滴下します。
  ✓5kg未満→ 0.5mL（XS）
  ✓10kg未満→0.67mL（S）
  ✓10～20kg未満→1.34mL（M）
  ✓20～40kg未満→2.68mL（L）
  ✓40～60kg未満→4.02mL（XL）
• 使用上の注意は？使用する際の注意点は「皮膚炎がある部位に使用しない」「ウサギには使用しない」「完全に乾くまで投与部位に触れない（4時間程度）」「人もペットも滴下部をなめない」「使用期限が過ぎたものを使わない」などです。誤って口に入った場合は嘔吐や食欲不振が引き起こされる危険性が示されています。なおスポットオンとは違い滴下直前のお風呂および滴下24時間以降のお風呂はOKとされています。

　犬たちを8頭ずつからなる2つのグループに分け、50匹のマダニを寄生させた上で一方にだけ「フロントライン®プラス」（2.3～10kgには0.67mL／10～20kgには1.34mL）を滴下してその効果を検証しました。その結果、未治療グループと比較して滴下から2日後の駆除率が93.2%、9日後が99%、16日後が93.2%、23日後が99%、そして30日後が93.2%だったといいます（:Carithers, 2018）。 　「Merial S.A.S.」の調査チームは犬たちを8頭ずつ2つのグループに分け、200匹のネコノミとイヌノミを寄生させた後、一方のグループにだけ「フロントライン®プラス」を滴下し、24時間および48時間が経過したタイミングで生きているノミの数をカウントしました。その結果、未治療グループと比較して生存しているものが1匹も見つからず駆除率が100%であることが判明したといいます。また滴下から7→14→21→28→35→42日後のタイミングで同様の暴露試験を行ったところ、やはり生きている成虫はいなかったとも。同時に産卵も抑えられ、回収された虫卵の数はゼロでした（:Beugnet, 2011）。

　フロントライン®プラスにはフィプロニルのほか（S）- メトプレンと呼ばれる有効成分も含まれています。この物質は昆虫の成長を抑制する効果を有しており、成熟する前の段階で発育を止めることで新たな産卵が起こらないようにします。R体とS体という2つの光学異性体がありますが、昆虫の幼若ホルモンに似た作用を有しているのはS型異性体だけであるため、成分の頭には区別のために（S）が付きます。
　脂溶性が高いため容易に犬の皮脂腺に入り込み、長期に渡って皮脂とともに全身に広がるのが特徴です。成分と接触したメスノミの卵巣内に濃縮すると同時に、産み落とされた虫卵の卵殻に浸透することで孵化を防ぎますが、殺虫効果はありません。
　哺乳動物の体内においては（S）- メトプレンが作用する部位が存在していないため、事実上無毒性と考えられています。犬を対象とした調査では、メトプレンを皮膚に滴下して24→48→72時間後のタイミングで血液検査をしたところ、成分は全く検出されなかったと報告されています（Bland, 2013）。また48頭の犬を対象とし、推奨量の3～5倍に相当する量を月1回のペースで半年に渡って滴下しても、臨床上悪影響はなかったとされています（:公式技術資料）。
　とは言え全く影響がないわけではなく、犬が成分を一気に経口摂取した時の半数致死量（LD50）は体重1kg当たり5～10gと推計されており、また公式データシートでは成分を継続的に経口摂取した時の慢性毒性が5000ppm（1kg当たり5g）超とされています。皮膚を通して吸収した時の半数致死量（LD50）は体重1kg当たり5gと推計されていますが、これはウサギにおけるデータが転用されているようです。

• いつから使える？添付文書や公式ページにおいて使用制限はなぜか設けられていませんが、他のフィプロニル含有製品と同じく8週齢以降が安全だと思われます。
• 使用頻度は？ダニに対する効果が1ヶ月であることから毎月の使用が望ましいとされています。逆に頻繁に使用した際の安全性（危険性）が十分に検証されていないため「最低4週間あけること」との注意書きがあります。
• 使用期間は？ダニは通年性で生息していますので1年中使用することが望ましいとされています。
• 料金は？動物病院、犬の体の大きさ（体重）、使用頻度によって合計費用は変動しますが、100mL入りボトルの場合は2,100～2,600円、250mL入りボトルの場合は3,600～4,000円程度です。なお動物医薬品のため、基本的には獣医師による処方箋がないと使用できません。
• 付け方は？ボトルを犬の被毛から10～20cm離し、毛並みに逆らう方向で被毛全体にスプレーしてなるべく毛の根元を湿らせるようにします。
• 使用量は？液剤1mL中に含まれるフィプロニルは2.5mgです。使用量は体重1kg当たり3mL（フィプロニル7.5mg）を基準量とし、毛の長さに応じて6mL（フィプロニル15mg）まで増量できるとされています。
• 使用上の注意は？エアロゾルとして空気中に噴霧されるため、使用する際は飼い主がゴム手袋を着用すること、および屋外で使用することが推奨されています。また皮膚炎がある部位に使用しないこと、スプレーが完全に乾く4時間程度は被毛を触らないこと、および使用前後の2日間（合計4日間）におけるお風呂やシャンプーを控えること、使用期限が過ぎたものを使わないことなどが規定されています。姉妹商品と同様、ウサギには使用できません。

　フランス南部の動物病院において、犬を対象としたフィプロニルスプレーの有効性が検証されました。調査に参加したのは、動物病院を受診したときにノミの寄生が確認された犬合計386頭（平均16.8kg | 平均5.4歳）。犬種や性別はバラバラです。195頭にはフィプロニル0.25%スプレーを体重1kg当たり3.42mL、残りの191頭にはペルメトリン2%スプレーを体重1kg当たり5.14mLの割合でスプレーし、2ヶ月後にノミの数をカウントしました。その結果、ノミの寄生が確認されなかった犬の割合に関しフィプロニルが61%（119頭）だったのに対しペルメトリンが21.5%（41頭）だったといいます。また最初の1ヶ月間で効果が見られなかった割合はフィプロニル6.7%とペルメトリン26.7%で、これらの格差はともに統計的に有意（P＜0.001）と判断されました（:Postal, 1995）。 　「Merial GmbH」の調査チームは48頭の犬たちをランダムで12頭ずつ4つのグループに分け、1つにはフロントライン®スポットオン、1つにはフロントライン®プラス、1つにはフロントライン®スプレー（0.25% | 体重1kg当たり6mL）を適用してその効果を検証しました。なお残りの1グループは比較対照のため「何もしない」とされました。
　イヌジラミの寄生を確認した後、初日と28日後の2回に渡ってスプレーを施し、63日間の観察を行ったところ、試験最終日におけるシラミの寄生はどの製品グループでも確認されず、治療を施さなかったグループと比較した時の有効性（駆除率）は100%と算出されました（:Pollmeier, 2002）。

　国内においてフロントライン®スプレーが関係していると思われるいくつかの副作用事例が報告されています。しかし犬の健康状態がもともと悪かったとか、使用状況や使用量が不明瞭などの理由により、製品との因果関係は確定していません。スプレーに関してはグルーミングという習性を持っている関係上、犬よりも猫における中毒・副作用事例が多数あります。